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Morbus Wilson - Konovalov - Symptome und Behandlung

Diagnose

Was ist die Wilson-Konovalov-Krankheit? Die Ursachen, Diagnose- und Behandlungsmethoden werden in dem Artikel von Dr. Tolmachev A. Yu., Einem Neurologen mit einer Erfahrung von 18 Jahren, diskutiert.

Definition der Krankheit. Ursachen der Krankheit

Die Wilson-Konovalov-Krankheit ist eine seltene erbliche dystrophische Krankheit, die sich aufgrund einer übermäßigen Anreicherung von Kupfer im Körper entwickelt. Das meiste Metall reichert sich im Gehirn, in den Augen (unter Bildung einer charakteristischen Pigmentierung), in der Leber und in den Nieren an. Gleichzeitig wird der Stoffwechsel in den Organen gestört und degenerative Veränderungen schreiten voran [4].

Die Krankheit wurde erstmals 1912 vom englischen Neurologen Semuel Wilson beschrieben. In seiner gedruckten Arbeit beschrieb er die Symptome und Merkmale von Veränderungen der inneren Organe bei dieser Krankheit. Normalerweise machten sich die ersten Manifestationen in jungen Jahren bemerkbar, später traten Starrheit, Schluckbeschwerden und eine Abnahme der motorischen Fähigkeiten des weichen Gaumens, der Zunge und der Lippen auf (die Ursache der Sprachstörung ist Dysarthrie). Unwillkürliche Bewegungen, psychische Störungen entwickeln sich - erniedrigte oder unangemessen erhöhte Stimmung, unmotivierte Aggression, die in späteren Stadien durch Gleichgültigkeit, Wahnvorstellungen, Halluzinationen ersetzt wird.

Der russische Neurologe Nikolai Vasilievich Konovalov hat viele Jahre lang Morbus Wilson untersucht. Dies ermöglichte es ihm, eine originelle, vollständige Klassifikation verschiedener Formen der Krankheit zu erstellen. Für den großen Beitrag von Konovalov zur Untersuchung des Problems ergänzte der Name des Wissenschaftlers für immer den Namen der Krankheit.

Häufigkeit des Auftretens - von 1 bis 9 Fällen pro 100.000 Einwohner.

Die Hauptursache der Krankheit ist eine Mutation eines Gens namens ATP7B, das für den Einbau von Kupferionen in das Ceruloplasmin-Protein verantwortlich ist [14]. Insgesamt wurden mehr als 300 Mutationen dieses Gens beschrieben. Die Datenbank der Mutationen wird ständig um neue Optionen erweitert [6]. Nach internationalen Schätzungen ist etwa 1 von 100 Personen Träger eines abnormalen Gens. Bei dieser Art der Vererbung ist eine Krankheit nur dann symptomatisch, wenn das pathologische Gen von beiden Elternteilen vererbt wurde. Jungen und Mädchen werden gleich häufig krank [1] [2] [3] [8] [15].

Symptome von Morbus Wilson - Konovalova

Die Krankheitssymptome werden in vier Gruppen eingeteilt:

  • Manifestationen der mit Leberschäden verbundenen Krankheit;
  • neurologische Symptome;
  • mentale Symptome;
  • Veränderungen von anderen inneren Organen.

Die wichtigsten Manifestationen der Krankheit sind Leberschäden, neurologische und mentale Symptome sowie Veränderungen der Augen..

Symptome einer Schädigung der inneren Organe bei der Wilson-Konovalov-Krankheit [3]:

Betroffenes OrganManifestationen der Krankheit
Leberschaden- asymptomatische Hepatomegalie (vergrößerte Leber);
- isolierte Splenomegalie (vergrößerte Milz);
- zytolytische Aktivität biochemischer Parameter (Indikatoren für Zellzerstörung);
- Steatohepatitis;
- akute (fulminante) Hepatitis;
- Autoimmunhepatitis;
- Leberzirrhose.
ZNS-Schaden- motorische Störungen (Zittern, unwillkürliche Bewegungen);
- Speichelfluss, Dysarthrie (verschwommene Sprache);
- starre Dystonie (Verletzung des Muskeltonus nach Art der Steifheit);
- Pseudobulbäres Syndrom (heftiges Lachen, Weinen,
automatische Kaubewegungen, Verletzung des Schluckens);
- Migräne-ähnliche Kopfschmerzen;
- Schlaflosigkeit;
- dystonische Anfälle (plötzlicher paroxysmaler Anstieg des Muskeltonus vor dem Hintergrund der anfänglichen allgemeinen Muskelschwäche, hervorgerufen durch Geräusche, helles Licht und den Versuch, jede Bewegung aktiv auszuführen).
Psychiatrische Symptome- Depression;
- neurotisches Verhalten (unzureichende, schmerzhafte Handlungsweise mit anhaltender Kritik an dem, was geschieht (im Gegensatz zur Psychose), gekennzeichnet durch obsessive, sich wiederholende Handlungen, die entstehen, um ungedeckte Bedürfnisse zu erreichen;
- Persönlichkeitsveränderungen (Stimmungsschwankungen mit anschließender Verarmung der Emotionen, Lernstopp und Verlust vorhandener Fähigkeiten und Fertigkeiten, Ziele, Interessen und Motivation, Nichterfüllung ihrer Bedürfnisse mit anschließendem Verlust des Interesses an ihnen);
- Psychose: eine Verletzung der geistigen Aktivität, die sich in einer pathologischen (schmerzhaften) Veränderung der Wahrnehmung von sich selbst und anderen (Halluzinationen) oder einer Verletzung der normalen Logik des Denkens mit obsessiven Überzeugungen und dem Verlust der Kritik an den eigenen Handlungen äußert.
Andere Systeme- hämolytische Anämie;
- dermatologische Manifestationen: "blaue Nagellöcher",
- Nierenpathologie: Aminoacidurie (Ausscheidung von Aminosäuren im Urin), Nierensteinerkrankung mit Schmerzen;
- Skelettpathologie: frühe Osteoporose, Arthritis (Gelenkentzündung);
- Herzschaden: Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen;
- Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Cholelithiasis
- Hypoparathyreoidismus, Gigantismus;
- Verletzung des Menstruationszyklus, Unfruchtbarkeit, wiederholte Fehlgeburten;
- Augenschaden: das Auftreten von Kaiser-Fleischer-Ringen mit einer charakteristischen Veränderung der Farbe der Peripherie der Hornhaut zu Grüntönen, Katarakten - Trübung der Linse in Form einer Sonnenblume.

Veränderungen der Leber gehören zu den ersten Symptomen der Krankheit (häufig treten sie im Alter von 4 bis 5 Jahren auf). Manchmal manifestiert sich die Wilson-Konovalov-Krankheit in einer akuten oder chronischen Hepatitis, die mit einer entzündlichen bakteriellen oder viralen Schädigung der Leber verwechselt werden kann. Der pathologische Prozess beginnt mit der raschen Entwicklung von Gelbsucht: Die Haut und die sichtbaren Schleimhäute, das Protein der Augen, färben sich gelb. Vergiftungssymptome und Asthenie (allgemeine Schwäche, erhöhte Müdigkeit, Stimmungsinstabilität) können zu einer Veränderung der Hautfarbe führen. Magersucht ist ebenfalls möglich - Appetitlosigkeit und Verweigerung der Abneigung gegen Nahrung.

Neurologische Symptome und Manifestationen von psychischen Erkrankungen bei Morbus Wilson-Konovalov treten in 35 und 10% der Fälle auf, normalerweise im Alter zwischen 10 und 35 Jahren, obwohl auch spätere Fälle des Auftretens im Alter von 55 Jahren auftreten. Zu den neurologischen Manifestationen gehört eine gestörte Koordination mit zitternden Gliedmaßen in einer Haltung, Tremor ist auch in Ruhe möglich. Es entwickelt sich ein Muskeldystonie-Syndrom - eine unwillkürliche Muskelkontraktion mit einer Veränderung der normalen Position des Körpers. Veränderungen im Muskeltonus führen zu Gehstörungen. Aufgrund der bereits angegebenen Verletzungen der Muskeln ändert sich auch die Sprache. Es gibt einen erhöhten Speichelfluss.

Psychiatrische Symptome bei etwa einem Drittel der Patienten gehen allen anderen Symptomen voraus. Da die Manifestationen nicht spezifisch sind, sind sie normalerweise nicht mit der Wilson-Konovalov-Krankheit assoziiert. Kinder erleben eine Verzögerung oder einen Stopp der geistigen Entwicklung, eine Abnahme der schulischen Leistung und die Konzentrationsfähigkeit. Es wird eine scharfe Stimmungsänderung beobachtet - ein unzureichendes Gefühl von Glück und Freude wird durch ein flüchtiges Gefühl von Angst und unvernünftiger Angst ersetzt. Vielleicht Ausbrüche von Aggressionen oder sexuellen Abweichungen. Akute psychiatrische Störungen (Psychosen) sind selten.

Bei erwachsenen Patienten nimmt die Geschwindigkeit von Denkprozessen mit einer sicheren Erinnerung an vergangene Ereignisse ab. Während sich Demenz entwickelt, werden Aggression und Depression durch ursachenlose Euphorie und dann emotionale Trägheit und Gleichgültigkeit ersetzt. Symptome wie ursachenloses Lachen und Weinen, schmerzhafte Reflexe der Mundmuskulatur, Greifautomatismen nehmen zu [10].

Kaiser-Fleischer-Ringe und Kupferkatarakte vom Typ "Sonnenblume" werden als Augenläsionen bei Morbus Wilson bezeichnet. Aber nur ein Spezialist kann diese Symptome richtig interpretieren, da sie auch bei Kupfervergiftungen auftreten. Kaiser-Fleischer-Ringe sind mit bloßem Auge nicht immer sichtbar, manchmal werden sie nur bei einer ophthalmologischen Untersuchung mit einer Spaltlampe erkannt [1] [2] [3] [8] [15].

Pathogenese der Wilson-Konovalov-Krankheit

Der Hauptmechanismus für die Entwicklung der Wilson-Konovalov-Krankheit ist eine Verletzung von Stoffwechselprozessen im Körper, wodurch sich Kupfer in verschiedenen Organen und Geweben mit einer fortschreitenden Verletzung ihrer Funktionen ansammelt. Darüber hinaus sind verschiedene Mutationen des ATP7B-Gens, die für die Manifestation der Krankheit verantwortlich sind, für die verschiedenen Symptome verantwortlich [12]..

Das ATP7B-Gen codiert Proteine, die die chemischen Reaktionen von Kupfer beim Menschen beschleunigen: ATPase 7A und ATPase 7B. Das erste Enzym fördert die Absorption von Kupfer im Darm und dessen Eindringen in das Gehirn. Das ATPase 7B-mRNA-Enzym wurde in Leberzellen und Blutgefäßen in Gehirnkapillaren gefunden. Es fördert die Ausscheidung von Kupfer aus dem Gehirn ins Blut und vom Blut in die Galle. Ein Mangel an dieser biologisch aktiven Substanz verursacht die Wilson-Konovalov-Krankheit.

Die Anreicherung von Kupfer im Körper führt zu chronischen Vergiftungen (Vergiftungen). Kupfer reichert sich in Leber und Gehirn an und trägt zum Tod der Zellen dieser Organe bei. Dies führt zu einer Entzündungsreaktion und Proliferation des Bindegewebes in der Leber - Fibrose der Lebergänge mit eingeschränkter Funktion, wodurch sich später eine Zirrhose bildet. Der Tod von Nervenzellen und ihre Auflösung (Lyse) im Gehirn bilden Hohlräume (Zysten). Veränderungen an anderen Organen und Geweben sind normalerweise geringfügig..

Wenn Kupfer unter dem Einfluss externer Faktoren (Infektion, Vergiftung, Reaktion auf Medikamente) aus beschädigten Zellen ins Blut freigesetzt wird, kann sich die Kupferkonzentration im Blutplasma um ein Vielfaches erhöhen. Dies führt zu einem massiven Abbau der roten Blutkörperchen, was zu einer schweren, oft tödlichen Komplikation führt - fulminantes (von lat. Fulmino - fulminantes, sich sofort und schnell entwickelndes) Leberversagen.

Die ganze Vielfalt der Symptome der Wilson-Konovalov-Krankheit verursacht nicht nur eine Kupferakkumulation, sondern auch eine Vergiftung durch die Abbauprodukte der eigenen Zellen (Autointoxikation) [1] [2] [3] [7] [8] [15].

Klassifikation und Entwicklungsstadien der Wilson-Konovalov-Krankheit

In Russland wird am häufigsten eine Klassifizierung verwendet, die auf den klinischen Merkmalen der Krankheit, einer Kombination aus Leberschäden und dem Zentralnervensystem basiert. Der Verlauf der Wilson-Konovalov-Krankheit ist unterteilt in:

  • asymptomatische Form;
  • Leberform;
  • Gehirnform;
  • gemischte Form.

Konovalovs Klassifikation wird ebenfalls angewendet, die fünf Formen der hepato-cerebralen Dystrophie umfasst:

  1. Die abdominale (abdominale) Form ist eine schwere Schädigung der Leber, die sich in Hepatopathie, Wilson-Hepatitis, Leberzirrhose und fulminarem Leberversagen äußert. Kann zum Tod führen, bevor Symptome des Nervensystems auftreten. Dauer von mehreren Monaten bis 3-5 Jahren;.
  2. Rigid-arrhythmogiperkinetische (frühe) Form - ist durch einen schnellen Verlauf gekennzeichnet und beginnt in der Kindheit. Unter den Symptomen überwiegt die Muskelsteifheit, was zu Veränderungen der Gelenke und ihrer Steifheit führt. Bewegungen werden verlangsamt, Arme und Beine können sich in Kombination mit schnellen unwillkürlichen Muskelkontraktionen unwillkürlich spiralförmig und wurmartig bewegen. Charakteristisch sind Sprachstörungen (Dysarthrie) und Schlucken (Dysphagie), heftiges, unwillkürliches Lachen und Weinen, Störungen im emotionalen Zustand und eine moderate Abnahme der Intelligenz. Die Krankheit dauert 2-3 Jahre, ist tödlich.
  3. Rigid-Rigid-Form tritt häufiger auf als andere; beginnt in der Jugend, verläuft langsam, manchmal mit Perioden vollständiger oder unvollständiger Genesung und plötzlicher Verschlechterung, begleitet von einem Anstieg der Körpertemperatur auf 37–38 ° C; Charakteristisch ist die gleichzeitige Entwicklung einer starken Muskelsteifheit und eines rhythmischen Zitterns mit einer Häufigkeit von 2-8 Zuckungen pro Sekunde. Diese Symptome verstärken sich stark mit Bewegungen und Erregung, verschwinden jedoch in Ruhe und im Schlaf. Manchmal werden Dysphagie und Dysarthrie beobachtet. Lebenserwartung von ca. 6 Jahren.
  4. Die zitternde Form manifestiert sich ab dem Alter von 20-30 Jahren, fließt relativ langsam (10-15 Jahre oder mehr); Zittern überwiegt, Rigidität tritt erst am Ende der Krankheit auf, manchmal wird ein verminderter Muskeltonus beobachtet; Es gibt einen Mangel an Gesichtsausdrücken, langsame monotone Sprache, schwere Veränderungen in der Psyche, häufige emotionale Ausbrüche, Krampfanfälle.
  5. Extrapyramidal-kortikale Form ist weniger verbreitet als andere. Für Hepato-Cerebral-Dystrophie typische Verstöße werden durch plötzlich auftretende motorische Störungen wie Lähmungen (Pyramidenparese), konvulsive (epileptiforme) Anfälle und schwere Demenz weiter erschwert. Hält 6-8 Jahre an, endet tödlich.

Der Krankheitsverlauf kann in zwei aufeinanderfolgende Stadien unterteilt werden:

  • latent - gekennzeichnet durch das Fehlen äußerer Manifestationen der Krankheit, werden charakteristische Veränderungen nur in einer Laborstudie festgestellt;
  • Stadium der klinischen Manifestationen - spezifische Symptome einer hepato-cerebellären Degenerationserkrankung treten auf.

Während der Behandlung wird auch ein negatives Kupferbilanzstadium unterschieden, in dem eine Regression der klinischen Symptome und charakteristische Laborveränderungen beobachtet wird [4]..

Komplikationen der Wilson-Konovalov-Krankheit

Die fulminante Form der Hepatitis (Wilson-Krise) ist eine der gefährlichsten Komplikationen (Mortalität von etwa 60-95%). Ein provozierender Faktor ist eine Infektion oder Vergiftung. Charakteristisch ist eine massive Nekrose der Leberzellen. Anschließend setzt sich Kupfer aus geschädigten Hepatozyten reichlich im Blut frei, was zur raschen Zerstörung der roten Blutkörperchen führt. Freies Hämoglobin aus zerstörten roten Blutkörperchen schädigt zusätzlich die Leber, schließt den pathologischen Kreis schwerer Vergiftungen und übt eine toxische Wirkung auf die Nieren und andere Organe aus. Ein charakteristisches Symptom ist eine „schmelzende Leber“ (die Leber nimmt rasch ab).

Zirrhose ist der Ersatz von normalem Lebergewebe durch fibröses (Bindegewebe). Es kann lange Zeit ohne Symptome fortschreiten, aber bei neurologischen Manifestationen der Wilson-Konovalov-Krankheit ist es bei allen Patienten bis zu dem einen oder anderen Grad vorhanden. Eine Leberzirrhose führt zu einer allmählichen Funktionsstörung - insbesondere zur Entgiftung.

Hämolyse - erhöhte Zerstörung roter Blutkörperchen (rote Blutkörperchen). Dies führt zu einer Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen und des Hämoglobins in der Blutanämie. Die Hauptfunktion der roten Blutkörperchen ist die Zufuhr von Sauerstoff zu Organen und Geweben. Daher führt eine Verringerung ihrer Anzahl zu einer unzureichenden Sauerstoffversorgung. Dies führt zu einer Stoffwechselstörung, innere Organe beginnen falsch zu arbeiten. Diese Komplikation kann in akuter, chronischer und wiederkehrender Form auftreten..

Die Bildung von Nierensteinen erfolgt aufgrund einer Funktionsstörung der Nierentubuli aufgrund der Ansammlung von Kupfer in den Nieren. Steine ​​beeinträchtigen die normale Funktion der Nieren, verschlechtern den Filtrationsprozess und erschweren den Urinausstoß.

Paranoides Delir ist eine psychotische Störung, die häufiger in Form von Vorstellungen von Verfolgung, Zerstörung, Anklage, Beschädigung oder Vergiftung zum Ausdruck kommt [10]. Delir kann sowohl vorübergehend als auch langwierig sein. Halluzinationen möglich.

Diagnose von Morbus Wilson - Konovalova

Die Diagnose basiert auf einer Kombination von klinischen Symptomen, Labordaten und molekulargenetischen Tests. Kein Labortest mit Ausnahme der Bestimmung des pathogenen Gens ATP7B auf molekularer Ebene bietet eine 100% ige Garantie für die Diagnose der Krankheit.

Die wichtigsten diagnostischen Indikatoren für die Wilson-Konovalov-Krankheit:

  • Ceruloplasmin: 50% Reduktion. Kann normal sein. Anderen Quellen zufolge weniger als 20 mg / dl. Aus einer Reihe von Gründen (Menkes-Krankheit, Leberversagen, nephrotisches Syndrom, verlängerte parenterale Ernährung usw.) kann die Analyse falsch negativ sein.
  • Tägliche Kupferausscheidung im Urin:> 100 µg / Tag oder> 40 µg / Tag. in Kindern. Bei einem asymptomatischen Verlauf überschreiten die Indikatoren nicht die Norm von 40 μg / Tag.
  • Serumfreies Kupfer:> 1,6 μM / l
  • Kupfer im Lebergewebe:> 4 μM / g oder> 250 μg / g Trockengewicht.
SymptomeLabortests
1. Kaiser-Fleischer-Ringe:
• vorhanden (0 Punkte)
• abwesend (2 Punkte)
1. Ausscheidung (Ausscheidung) von Kupfer mit Urin:
• Norm (0 Punkte)
• 1-2 Standards (1 Punkt)
• mehr als 2 Normen (2 Punkte)
• normal, aber eine Erhöhung von mehr als 5 Normen im Test mit Cuprenyl (2 Punkte)
2. Neuropsychiatrische Symptome: (Veränderungen in der MRT)
• vorhanden (2 Punkte)
• abwesend (0 Punkte)
2. Quantifizierung von Kupfer in Leberbiopsien:
• Norm (-1 Punkt)
• 50-250 mcg / g (1 Punkt)
• Mehr als 250 mcg / g (2 Punkte)
3. Coombs-negative hämolytische Anämie:
• vorhanden (1 Punkt)
• abwesend (0 Punkte)
3. Rhodamin - positive Hepatozyten (wenn es unmöglich ist, Kupfer in der Leber zu quantifizieren):
• vorhanden (0 Punkte)
• abwesend (1 Punkt)
4. Der Ceruloplasminspiegel im Serum (mit einer Norm von mehr als 20 mg / dl):
• Norm (0 Punkte)
• 10-20 (1 Punkt)
• weniger als 10 (2 Punkte)
Molekulargenetische Forschung (Identifizierung von Mutationen des ATP7B-Gens)
• Homozygote (zwei identische Gene, die in diesem Fall die Manifestation der Krankheit bestimmen) oder zusammengesetzte Heterozygoten (beide Genpaare weisen unterschiedliche Mutationen auf, die zur Krankheit führen, aber nicht miteinander identisch sind) (4 Punkte)
• heterozygot (ein Gen in einem Paar ist normal, eines mit einer Mutation) (1 Punkt)
• Es wurden keine Mutationen gefunden (0 Punkte)

Gesamtpunktzahl:

  • 4 oder mehr - eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Krankheit;
  • 2-3 - die Krankheit ist wahrscheinlich, aber eine weitere Untersuchung des Patienten ist erforderlich;
  • 0-1 - die Krankheit ist zweifelhaft.

Um den Grad der Schädigung und die Form der Krankheit zu bestimmen, wird die MRT des Gehirns verwendet, obwohl es unmöglich ist, eine Diagnose nur auf der Grundlage der MRT zu stellen. Ein MRT-Scan zeigt sofort charakteristische Herde und eine Abnahme des Gehirnvolumens. Ein spezifisches, aber selteneres Symptom dieser Krankheit bei einer MRT-Untersuchung ist ein Bild, das dem Gesicht eines Riesenpandas ähnelt. CT- und MRT-Manifestationen können den klinischen Symptomen voraus sein.

Die Computertomographie (CT) des Gehirns bei Vorhandensein der Krankheit zeigt eine Zunahme der Ventrikel, eine Atrophie der Kortikalis und des Hirnstamms. Eine MRT ist jedoch die wichtigste diagnostische Methode für die zerebrale Form der Krankheit..

Magnetresonanzspektroskopie (MRS) kann erforderlich sein, um Herde der Kupferakkumulation und eine nicht-chirurgische Beurteilung des Hirnstoffwechsels zu identifizieren. Dies ist eine Methode zur Beurteilung von Änderungen der biochemischen Konzentration von Substanzen bei verschiedenen Krankheiten im Gewebe des Körpers.

Die Positronenemissionstomographie (PET) wird auch verwendet, um den Grad des Metabolismus und des Transports von Substanzen im Körper zu bestimmen..

Eine vielversprechende Methode zur Früherkennung ist der transkranielle Ultraschall des Gehirns.

Durch Ultraschall, CT und MRT der Leber und Nieren bestimmte Veränderungen werden auch bei anderen schmerzhaften Zuständen festgestellt. Daher sind sie nicht streng spezifisch für die Wilson-Konovalov-Krankheit und können nur zur Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung verwendet werden.

Eine neue Methode zur Diagnose des Schweregrads der Leberzirrhose (Fibrose) ist die Leberelastometrie. Die Studie nutzt die Fähigkeit des Ultraschalls, mit unterschiedlicher Geschwindigkeit durch Gewebe unterschiedlicher Dichte zu gelangen, wodurch Sie die Änderung der normalen Dichte des Organs bestimmen können [1] [2] [3] [8] [16].

Behandlung von Morbus Wilson - Konovalova

Ziel der Behandlung im asymptomatischen Stadium der Erkrankung ist es, das Auftreten von Symptomen zu verhindern und Laborparameter zu normalisieren. Das Ziel im Stadium der klinischen Manifestationen ist die Stabilisierung und die maximal mögliche Regression der Hauptsymptome der Krankheit sowie die Normalisierung der Laborparameter. Die Behandlung der Wilson-Konovalov-Krankheit kann in verschiedene Richtungen unterteilt werden.

Arzneimittelbehandlung. Es umfasst die Verwendung von Arzneimitteln, die Kupfer aus dem Körper entfernen (Kupferelimination oder Chelat-Therapie), sowie die Verwendung von Arzneimitteln, die die Absorption von Kupfer verringern. Diese Behandlung ist lebenslang verschrieben..

Die weltweite Praxis beinhaltet die Verwendung der folgenden komplexierenden Medikamente: Penicillamin, Trientin, Tetratiomolybdat und Unitiol. Von den Tablettenmedikamenten in der Russischen Föderation sind D-Penicillamin-Präparate registriert.

Bei der Wilson-Konovalov-Krankheit werden auch Medikamente verwendet, die die Schädigung der Zielorgane während einer Kupfervergiftung verlangsamen und verringern (pathogenetische Therapie). Zusätzlich wird eine symptomatische Therapie durchgeführt. Zur Behandlung von Krankheitssymptomen und zur Wiederherstellung betroffener Organe werden Vitamine der Gruppen B, C und E, neuroprotektive und neurometabolische Mittel, Antikonvulsiva zur Behandlung des Krampf-Syndroms, Arzneimittel zur Korrektur von psychischen Symptomen der Krankheit verwendet.

Die Behandlung mit Medikamenten, die B-Vitamine enthalten, kann die Funktion des Nervengewebes, seine Erholungsprozesse und den Stoffwechsel verbessern. Die bekanntesten Kombinationspräparate dieser Gruppe sind Milgamma und Combilipen. Vitamin C (Ascorbinsäure) hilft, Kupfer aus dem Körper zu entfernen.

Vitamin E (Alpha-Tocopherol-Acetat) ist ein Antioxidans, das die Oxidationsprozesse im Körper verlangsamen und die Zellen vor schädlichen Auswirkungen und Zerstörung schützen kann [5] [7].

Bei Leberschäden ist die Verwendung von L-Ornithin-L-Aspartat und anderen Hepatoprotektoren gerechtfertigt. Bei peripheren Ödemen und Schwingungen werden Diuretika verschrieben. Bei schweren Ödemen ist auch die Verwendung von Furosemid (Lasix) möglich. Bei Handzittern und heftigen Bewegungen wird Lorazepam oder Clonazepam verschrieben. Bei neurotischen Manifestationen (Angstzustände, Depressionen) werden verschiedene Antidepressiva und Anxiolytika verschrieben [14].

Diät-Therapie. Eine vollständige Entfernung von Kupfer aus der Nahrung ist nicht möglich, da es in allen Produkten enthalten ist. Es ist jedoch erforderlich, Lebensmittel, deren Kupfergehalt 0,5 mg / 100 g übersteigt, von Lebensmitteln auszuschließen: Innereien, Schalentiere, Nüsse, Kakaoprodukte, Pilze, Hülsenfrüchte, Buchweizen und Haferflocken. Zucker, raffinierte Kohlenhydrate und Transfette sollten reduziert werden. Im Allgemeinen kann die Ernährung für diese Krankheit als Milchgemüse mit einem ausreichenden Proteingehalt beschrieben werden.

Operation. Eine Lebertransplantation für eine Krankheit wird in den folgenden Fällen durchgeführt:

  • mit der Entwicklung eines fulminanten (fulminanten) Leberversagens;
  • bei erfolgloser Behandlung mit Medikamenten, die 3 Monate lang Kupfer binden;
  • Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose - eine zunehmende Symptomatik des Leberversagens.

Eine dekompensierte Leberzirrhose ist eine Verletzung der normalen Leberfunktion, die sich in Symptomen einer groben Verletzung der Verdauungsfunktion äußert. Es sieht wie folgt aus:

  1. Gelbfärbung der Haut, der Sklera der Augen und der Mundschleimhaut;.
  2. Rötung der Handflächen (Leberpalmen).
  3. Juckreiz der Haut durch Ansammlung von Toxinen.
  4. Gefäßsternchen sowie eine Tendenz zu Blutungen und Hämatomen mit der geringsten Schädigung der Haut.
  5. Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust bis zur Erschöpfung;.
  6. Schmerzen im rechten Hypochondrium, manchmal Bauchschmerzen ohne klare Lokalisation.
  7. Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle (Aszites).
  8. Hepatische Enzephalopathie ist eine fortschreitende Verletzung der Funktionen des Gehirns (Gedächtnis, Aufmerksamkeit des Denkens), eine Persönlichkeitsveränderung mit unzureichendem Verhalten unterschiedlicher Schwere, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma). Bei vorzeitiger Behandlung kann die Krankheit zum Tod führen.

Während der Transplantation wird eine Spenderlebertransplantation verwendet - die Leber wird ganz oder teilweise transplantiert. Eine Lebertransplantation führt in mehr als 50% der Fälle zu einer Verbesserung der neurologischen Symptome. Bei einer Lebertransplantation im Stadium einer dekompensierten Leberzirrhose beträgt das Überleben im ersten Jahr 95% nach 5 Jahren - 83%, nach 10 Jahren - 80%.

Plasmofiltration und Hämosorption. Um Kupfer aus dem Körper zu entfernen, werden auch Blut- und Plasmafiltration verwendet: (Plasmafiltration und Hämosorption). Beim ersten Eingriff wird der Patient an das Gerät angeschlossen, wodurch das Blut von einer Hand, die durch das Gerät fließt, zur anderen zurückkehrt. Die Blutzellen kehren sofort in den Blutkreislauf zurück, und das Plasma passiert die Poren eines speziellen High-Tech-Filters, wo es Zerfallsprodukte entfernt und in gereinigter Form in den Körper zurückkehrt. Während der Hämosorption wird das Vollblut des Patienten durch einen mit Substanzen gefüllten Behälter geleitet - Sorbentien.

Im Allgemeinen kann der gesamte Behandlungszeitraum der Wilson-Konovalov-Krankheit in zwei Phasen unterteilt werden: die Anfangsphase und die Phase der Erhaltungstherapie. Das Kriterium für den Übergang zur Erhaltungstherapie ist die Normalisierung des Kupferstoffwechsels in 2 aufeinander folgenden Studien, die im Abstand von 3 Monaten durchgeführt wurden [1] [2] [3] [8] [17].

Prognose. Verhütung

Die Wilson-Konovalov-Krankheit ist eine fortschreitende Krankheit, daher sterben Patienten ohne rechtzeitige Behandlung an Leberzirrhose oder an infektiösen toxischen Komplikationen (selten). Vor dem Hintergrund fortschreitender neurologischer Symptome kann sich der Patient in einem immobilisierten Zustand befinden. Bei der Behandlung von kupferfreisetzenden Arzneimitteln und der Lebertransplantation ist das langfristige Überleben der Patienten normal..

Faktoren, die die Mortalität bei der Wilson-Konovalov-Krankheit erhöhen:

  1. Späte Diagnose.
  2. Nicht autorisierte Ablehnung der Behandlung.
  3. Neurologische Symptome.
  4. Unfähigkeit, eine wirksame Behandlung zu wählen [5].

Das jährliche Überleben nach Lebertransplantation aufgrund einer fulminanten Insuffizienz erreicht 70%. Ohne Transplantation - Einzelfälle. Bei dekompensierter Leberzirrhose nach Transplantation beträgt die Überlebensrate der Patienten während des Jahres 95%, nach 5 Jahren - 83%, nach 10 Jahren - 80%. Die umgekehrte Entwicklung neurologischer Symptome nach der Transplantation wird in mehr als 50% der Fälle festgestellt.

Die Wiederherstellung der Leberfunktion erfolgt nach 1-2 Behandlungsjahren und schreitet nicht mit der vollständigen Umsetzung aller Empfehlungen voran. Mit dem fulminanten Krankheitsverlauf ist nur eine chirurgische Behandlung wirksam.

Eine spezifische Prophylaxe (Impfstoffe, Seren) für die Krankheit besteht aufgrund ihrer genetischen Natur nicht.

Patienten mit Wilson-Konovalov-Krankheit, die aufgrund geplanter Untersuchungen von der Diagnose erfahren und keine erkennbaren Symptome aufweisen, sehen eine medikamentöse Behandlung nicht als obligatorisch an. In diesem Fall lohnt es sich, nicht über eine echte Prävention der Krankheit zu sprechen, sondern über die Prävention externer Manifestationen (Kliniken) der Wilson-Konovalov-Krankheit und die Aufklärungsarbeit [9]..

Die Prävention von Krankheiten umfasst:

  • genetische Beratung;
  • pränatale (pränatale) Diagnose;
  • Präimplantationsdiagnostik.

Das Screening bei Patienten mit einem ungeklärten Anstieg der Serumaminotransferasen, chronischer Hepatitis, Leberzirrhose und neurologischen Störungen unbekannter Herkunft sollte im Alter von 2 bis 18 Jahren durchgeführt werden. Alle Angehörigen einer geraden Linie eines Patienten mit einer diagnostizierten Krankheit müssen sich einer Routineuntersuchung auf ihre Krankheit unterziehen.

Während der Schwangerschaft, wenn das Risiko besteht, eine Patientin mit Wilson-Konovalov-Krankheit zur Welt zu bringen, wird eine molekulargenetische Analyse von fetalen Zellen in der 15. bis 18. Schwangerschaftswoche oder von Chorionzotten in der 10. bis 12. Schwangerschaftswoche durchgeführt.

Die genetische Präimplantationsdiagnose der Wilson-Konovalov-Krankheit besteht aus IVF, der Möglichkeit, Krankheiten vor der Befruchtung zu diagnostizieren und den befruchteten Embryo anschließend in den Körper der Frau zu implantieren. Dies kann die Empfängnis eines Kindes mit einer genetisch bedingten Krankheit verhindern. Diese Präventionsmethode kann die Wahl in einer Situation sein, in der mutierte Gene, die die Krankheit verursachen können, bereits in der Familie identifiziert wurden [1] [2] [3] [15] [17].

Wilson-Konovalov-Krankheit

Die Wilson-Konovalov-Krankheit (Hepatozerebrale Dystrophie) ist eine Krankheit, die durch einen erblichen genetischen Faktor verursacht wird. Es entwickelt sich im Zusammenhang mit einer angeborenen Stoffwechselstörung von Kupfer im Körper und ist die Ursache für viele äußerst schwerwiegende Erkrankungen des Zentralnervensystems und der inneren Organe..

Meist tritt die Wilson-Konovalov-Krankheit bei Männern auf. Die ersten Manifestationen treten am häufigsten bei Kindern über 4 Jahren auf.

Gründe für die Entwicklung der Wilson-Konovalov-Krankheit

Die Wilson-Konovalov-Krankheit wird durch eine Mutation des ATP7B-Gens auf Chromosom 13 verursacht. Dieses Gen ist verantwortlich für den Einbau von Kupferionen in das Ceruloplasmin-Protein, das etwa 95% der Gesamtmenge an menschlichem Serumkupfer enthält und für die Entfernung von Kupfer zusammen mit Galle aus dem Körper verantwortlich ist.

Die Art der Vererbung der Krankheit ist autosomal rezessiv, d.h. Damit die Krankheit beim Kind auftreten kann, muss es das defekte Gen sofort von beiden Elternteilen erhalten, die Träger des mutierten Gens (Heterozygoten) sind. Die Wahrscheinlichkeit, bei Eltern der Krankheit ein krankes Kind zur Welt zu bringen, beträgt 25%.

Arten von Krankheiten

Die moderne Medizin unterscheidet fünf verschiedene Arten der Wilson-Konovalov-Krankheit.

  • Bauch. Es ist gekennzeichnet durch extrem schwere Leberverletzungen, die den Tod des Patienten provozieren, noch bevor er Symptome einer Erkrankung des Nervensystems entwickelt. Die Bauchform findet sich bei Kindern. Die Lebenserwartung beträgt in der Regel mehrere Monate bis mehrere Jahre (in der Regel nicht mehr als 3-5 Jahre)..
  • Starre Arrhythmogiperkinetik (früh). Es tritt auch in der Kindheit auf (normalerweise im Alter von 7-12 Jahren) und ist durch einen schnellen Verlauf gekennzeichnet (führt nach 2-3 Jahren zum Tod des Patienten). Diese Form ist gekennzeichnet durch Manifestationen von Muskelsteifheit, Kontrakturen, Knappheit und langsamer Bewegung, heftige Bewegung vom Typ Choreoathetoid oder Torsion; Manifestationen von Schwierigkeiten bei der Sprachartikulation, die durch eine Einschränkung der Beweglichkeit der Sprachorgane (Dysarthrie) verursacht werden; Schluckstörungen (Dysphagie), das Auftreten von Anfällen von krampfhaftem Lachen oder Weinen, eine teilweise Abnahme der Intelligenz.
  • Starr-starr. Die häufigste Form der Wilson-Konovalov-Krankheit. Es manifestiert sich im Jugendalter und ist durch einen langsameren Verlauf im Vergleich zu den beiden oben aufgeführten Formen gekennzeichnet (normalerweise beträgt die Lebenserwartung von Patienten mit ängstlich starrer Hepatozerebraldystrophie etwa 6 Jahre). Die Symptome, die mit der Krankheit einhergehen, umfassen: leichtes Fieber, das auf das Vorhandensein eines Schwerpunkts eines schleppenden Entzündungsprozesses hinweist; gleichzeitig starke Starrheit und starkes rhythmisches Zittern; athetoide choreoformale heftige Bewegungen, Schluckstörungen, Dysarthrie. Die Jitterfrequenz beträgt 2 bis 8 pro Sekunde. Das Zittern verstärkt sich mit statischen Muskelverspannungen, Bewegungen und verschwindet in Zeiten der Erregung beim Übergang in einen Ruhezustand.
  • Wackelig. Die Krankheit entwickelt sich in jungen Jahren (normalerweise zwischen 20 und 30 Jahren) und ist durch den langsamsten Verlauf gekennzeichnet. Eine zitternde hepatozerebrale Dystrophie kann innerhalb von 10 bis 15 Jahren fortschreiten (manchmal haben Patienten eine Lebenserwartung von mehr als 15 Jahren). Es ist gekennzeichnet durch stark vorherrschendes Zittern, Muskelhypotonie, Schwächung oder Hemmung des Gesichtsausdrucks (Amymie), ausgeprägte Monotonie der Sprache, schwere psychische Störungen, häufige affektive Anfälle; Anfälle, deren Verlauf den Anfällen bei Epilepsie ähnelt. In den späteren Stadien der Entwicklung der Krankheit tritt Muskelsteifheit auf..
  • Extrapyramidale Kortikalis. Es ist die seltenste Art der Wilson-Konovalov-Krankheit, die sich innerhalb von 6-8 Jahren entwickelt und zum Tod des Patienten führt. Zusätzlich zu anderen Symptomen, die mit einer hepatozerebralen Dystrophie einhergehen, hat der Patient auch epileptische Anfälle; Pyramidenparese, die sich apoplektiform entwickelt; schwere Demenz, die durch eine signifikante Erweichung der Großhirnrinde verursacht wird.

Anzeichen einer Wilson-Konovalov-Krankheit

Die ersten Manifestationen der Wilson-Konovalov-Krankheit treten bei Kindern auf, die 4 Jahre alt sind. Diese beinhalten:

  • Gelbsucht;
  • vergrößerte Lebergröße;
  • Vergrößerte Milz.

Neurologische Manifestationen einer hepatozerebralen Dystrophie treten erst nach 10 bis 20 Jahren auf. In der Regel geht ihrem Auftreten das Auftreten eines durch Kupferablagerungen (Kaiser-Fleischer-Ring) gebildeten Rings auf der Iris des Auges voraus. Die neurologischen Anzeichen der Wilson-Konovalov-Krankheit umfassen:

  • Verschlechterung der Feinmotorik (Schwierigkeiten bei der Durchführung von Aktionen, die Feinheiten der Bewegung erfordern);
  • fortschreitende Verschlechterung der motorischen Koordination;
  • Änderung der Sprache und ihrer Schwierigkeit;
  • psychische Störungen;
  • erhöhter Muskeltonus von Gesicht, Rumpf und Gliedmaßen;
  • Hypomimie;
  • Dysphagie;
  • Gangwechsel;
  • Hyperkinese, die einen unregelmäßigen Charakter hat (am stärksten bei willkürlichen Bewegungen manifestiert, teilweise in Ruhe erhalten);
  • Verhärtung der Gliedmaßen in einer unnatürlichen künstlerischen Haltung;
  • gewalttätige Bewegungen (wenn Sie beispielsweise versuchen, beide Hände zu heben, macht eine Person Bewegungen, die Flügelschlag ähneln);
  • sich schnell entwickelnde Demenz;
  • Kleinhirnsymptome.

Diagnose der Wilson-Konovalov-Krankheit

Die Diagnose der Wilson-Konovalov-Krankheit ist aufgrund der Langsamkeit des Verlaufs und der Vielzahl klinischer Manifestationen der Krankheit oft schwierig.

Für die Diagnose mit folgenden Methoden:

  • Labortests zur Bestimmung der Menge an Kupfer und Ceruloplasmin-Protein im Blutserum sowie der Menge an Kupfer, die täglich mit Urin aus dem Körper ausgeschieden wird;
  • Penicillamin-Wahrnehmungstest;
  • genetisches Screening zur Identifizierung mutierter Gene eines bestimmten Typs.

Die instrumentelle Untersuchung, deren Zweck es ist, durch die Wilson-Konovalov-Krankheit verursachte Läsionen innerer Organe und deren Schweregrad zu identifizieren, umfasst die Verwendung der folgenden Methoden:

  • Ultraschall der Bauchhöhle;
  • CT-Scan der Bauchhöhle;
  • Elektrokardiographie;
  • Echokardiographie;
  • MRT des Gehirns;
  • Hornhautuntersuchung mit einer Spaltlampe.

Behandlung der Wilson-Konovalov-Krankheit

Die Behandlung der Wilson-Konovalov-Krankheit ist lebenslanger Natur und umfasst:

  • Einnahme von Medikamenten, die die quantitativen Indikatoren für Kupferablagerungen im Körper reduzieren;
  • chirurgischer Eingriff (in einigen Fällen);
  • Einhaltung einer Diät ohne Alkohol, lebertoxische Präparate und kupferhaltige Produkte (Lamm, Lachs, Schweinefleisch, Nüsse, Meeresfrüchte usw.); die Verwendung von demineralisiertem Wasser;
  • Weigerung, in Kupferschalen zu kochen;
  • Spender Lebertransplantation.

Wilson-Konovalov-Krankheit

Derzeit gibt es bei jungen Menschen häufig verschiedene Verhaltensstörungen. Einige zeigen Hyperaktivität, andere zeigen Aufmerksamkeitsstörung, andere zeigen Hypersexualität oder emotionale Instabilität und andere zeigen Unkritikalität. Eltern junger Menschen und danach - Ärzte erklären solche Verhaltensstörungen häufig durch das „Übergangsalter“, das wissenschaftlich als Pubertät bezeichnet wird. Diese Periode manifestiert sich in der Regel bei Mädchen im Alter von 12 bis 16 Jahren und bei jungen Menschen im Alter von 13 bis 17 Jahren.

Wenn die Zeit vergeht, endet die Pubertät von Mädchen und Jungen, und die Anzeichen einer "Krankheit im jugendlichen Alter" bleiben bestehen oder verstärken sich im Gegenteil. Dies ist eines der Symptome einer anderen, schwerwiegenderen Krankheit. In der Regel führt eine Krankheit zu einer Verschlechterung der schulischen Leistungen sowohl in der Schule als auch an der Universität, insbesondere in den ersten Jahren, und es wird für Eltern immer schwieriger, täglich Kontakt zu ihrem bereits erwachsenen „Kind“ aufzunehmen. Gleichzeitig schwören junge Menschen und Mädchen oft und sind unhöflich gegenüber ihren Ältesten, kommunizieren oft in erhöhten Tönen, brechen manchmal in einen Schrei aus, und die Situation kann durch die Abreise eines Teenagers von zu Hause aus kompliziert werden.

Wenn gleichzeitig die Sprache des jungen Mannes oft verschwommen wird, die Bewegungskoordination beeinträchtigt wird, ein ungewöhnliches Zittern des Körpers, eine Dystonie, die sich in Form bizarrer Bewegungen der Gliedmaßen manifestiert, zeigen solche Symptome bereits die Notwendigkeit eines frühen Besuchs bei einem Neurologen.

Diese Krankheit wurde erstmals zu Beginn des 20. Jahrhunderts diagnostiziert. In der westlichen Welt wurden ihre Symptome erstmals von einem Wissenschaftler und Forscher A.K. Wilson und in der Hausmedizin befasste sich N. A. Konovalov mit der Erforschung einer solchen ungewöhnlichen neurologischen Krankheit, nach deren Namen eine solche Krankheit benannt wurde. Das pathologische Gen, das im Körper des Patienten auftritt und die Wilson-Konovalov-Krankheit hervorruft, wurde erst 1993 erst vor relativ kurzer Zeit entdeckt.

Die von Wilson und Konovalov untersuchte Krankheit ist mit einer Mutation verbunden, die häufig zu einer Abnahme der Blutkonzentration des Proteins Cerruloplasmin führt, das für den Transport von Kupfer verantwortlich ist. Dies führt zu einer unzureichenden Versorgung jeder Körperzelle mit Kupfer und zu einer ungleichmäßigen Konzentration in dem einen oder anderen Körperteil. Wenn sich im menschlichen Körper übermäßig viel Kupfer ansammelt, leiden die Linsenkerne des Zwischenhirns und der Leber darunter.

Symptome des Wilson-Konovalov-Syndroms

Die Manifestation der Wilson-Konovalov-Krankheit kann zweifach sein, wobei das Debüt in jeder der beiden Formen besonders signifikant unterschiedlich ist. Wenn die Pathologie die Leber betrifft, kann der Patient anschließend eine Zirrhose entwickeln, und bei der neurologischen Form des Wilson-Konovalov-Syndroms, des Kleinhirns und der Großhirnrinde sind die Basalganglien betroffen. Die neurologische Form der Wilson-Konovalov-Krankheit ist gekennzeichnet durch Zittern und Grimassenbildung, choreiforme Bewegungen der Gliedmaßen, das Auftreten von Ataxie und bei einigen Patienten werden häufig epileptische Anfälle beobachtet.

Eine Variante der Wilson-Konovalov-Krankheit, bei der die Leber in der Regel betroffen ist, beginnt sich bei Jugendlichen erst ab dem elften Lebensjahr zu entwickeln. Die neurologische Form manifestiert sich normalerweise nach neunzehn Jahren, wenn die Pubertät bereits vorbei ist, aber bei einigen Patienten entwickelt sich die Wilson-Konovalov-Krankheit nicht im jungen Alter, sondern im Ruhestand oder im Vorruhestand.

Gleichzeitig treten neurologische und hepatische Störungen relativ gleich auf, und ohne moderne medizinische Behandlung entwickeln sich beide Formen der Pathologie bei Patienten rasch. In der Regel sind im Anfangsstadium der Wilson-Konovalov-Krankheit nur psychische Störungen charakteristisch, aber selbst eine Langzeitbehandlung durch Psychiater ist unwirksam und unwirksam. Sehr oft ist der Ausbruch der Krankheit durch Symptome des Wilson-Konovalov-Syndroms wie Fieber und Gelenkschäden, das Auftreten einer hämolytischen Anämie, gekennzeichnet.

Ein für das Wilson-Konovalov-Syndrom charakteristischer Kupferüberschuss im Körper verursacht Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus und Leberzirrhose, Aneurysma - pathologische Veränderungen der Blutgefäße, Fanconi-Syndrom, dessen Manifestationen Rachitis ähneln, während sich Atherosklerose schneller entwickelt.

Diagnose des Wilson-Konovalov-Syndroms

Um das Wilson-Konovalov-Syndrom zu identifizieren, müssen Sie einen detaillierten Bluttest durchführen, um den Kupfer-, Ceruloplasmin- und Zinkspiegel im Körper zu überprüfen. Für eine qualitative Diagnose reicht eine Blutuntersuchung jedoch nicht aus, da sich häufig das gesamte im Körper angesammelte Kupfer nicht im Blut, sondern tief im Gewebe ansammelt und seine Menge im Blut dagegen deutlich geringer als normal ist. Bei Patienten, die an der Leberform des Wilson-Konovalov-Syndroms leiden, werden häufig die sogenannten Leberenzyme isoliert, wenn zu diesem Zeitpunkt bereits eine Verletzung der Nierenfunktion beobachtet wird. Die Symptome des Wilson-Konovalov-Syndroms äußern sich auch in Sehstörungen. Das Auftreten von Hornhautringen, deren Vorhandensein nur von einem Augenarzt festgestellt werden kann, weist auf einen Kupferüberschuss im Körper hin.

Behandlung des Wilson-Konovalov-Syndroms

Zur Behandlung des Wilson-Konovalov-Syndroms wird jetzt D-Penicillamin, auch als Cuprenyl bekannt, aktiv eingesetzt. Die Wirksamkeit der Behandlung ist nur mit einer Therapie zur Reduzierung des Kupfergehalts im Körper möglich, die in einem frühen Stadium der Entwicklung des Wilson-Konovalov-Syndroms begonnen wurde. Bei fortgeschrittenen Formen kann diese Krankheit nicht vollständig behandelt werden.

Um seine weitere Entwicklung zu verhindern, ist eine regelmäßige Überwachung erforderlich, um den Gehalt an Zink, Kupfer und Ceruloplasmin im Körper korrekt zu bestimmen. Eine regelmäßige Diagnose des Wilson-Konovalov-Syndroms ist erforderlich. Eine ärztliche Untersuchung sollte eine rechtzeitige Blutentnahme für die biochemische und allgemeine Analyse begleiten. Der Patient muss ständig von einem Therapeuten und einem Neurologen überwacht werden.

Bei den meisten Patienten mit dem Syndrom wird das Wilson-Konovalov-Syndrom regelmäßig mit D-Penicillamin behandelt. Es hilft, sich fast normal zu fühlen, ein erfülltes Leben zu führen und sogar zu arbeiten. Der Konsum dieses Arzneimittels bei einigen Patienten geht jedoch mit Nebenwirkungen wie dem Lupus-ähnlichen Syndrom (systemischer Lupus erythematodes), Manifestationen von Übelkeit, nephrotischem Syndrom und Pemphigus einher.

Morbus Wilson: Symptome, Pathogenese, Diagnose, Behandlung

Die Wilson-Krankheit (hepatolentikuläre Degeneration) ist eine angeborene Störung des Kupferstoffwechsels, die autosomal rezessiv vererbt wird und durch eine Mutation des ATP7B-Gens verursacht wird. Eine beeinträchtigte Ausscheidung von Kupfer führt zu einer Akkumulation in Leber, Gehirn und anderen Organen.

Die Prävalenz von Morbus Wilson in der Welt beträgt 1:30 000, und heterozygote Träger werden mit einer Häufigkeit von 1:90 gefunden. Betroffen sind Vertreter aller Nationalitäten und ethnischen Gruppen..

Fließen

Alle Neugeborenen haben eine niedrige Konzentration an Ceruloplasmin im Blut und eine hohe Konzentration an Kupfer in der Leber. Wenn jedoch bei gesunden Kindern die Ceruloplasmin-Konzentration zunimmt und die Kupferkonzentration abnimmt und diese Indikatoren am Ende des ersten Lebensjahres dieselben sind wie bei Erwachsenen, tritt dies bei Morbus Wilson nicht auf.

Bis zu 6 Jahren ist die Krankheit in der Regel asymptomatisch. Die ersten Symptome treten normalerweise im Jugendalter auf, und ohne Behandlung entwickelt sich das klinische Bild bei allen Patienten im Laufe der Zeit.

In fast 50% der Fälle beginnt die Krankheit mit einer von vier Optionen für Leberschäden. Akute Hepatitis verschwindet normalerweise ohne Behandlung und wird oft mit der Manifestation einer Virushepatitis oder einer infektiösen Mononukleose verwechselt. Später kann diese Phase beim Sammeln einer Anamnese leicht übersehen werden..

Chronische Hepatitis entwickelt sich akut oder unabhängig davon, klinisch und histologisch ist sie nicht von chronisch aktiver Hepatitis zu unterscheiden und führt zu Zirrhose. Manchmal ist eine Leberzirrhose die erste Manifestation einer Krankheit ohne Anzeichen einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte. Akute Lebernekrose ist gekennzeichnet durch schnell zunehmenden Ikterus, Aszites, Enzephalopathie, Hypoalbuminämie, Hypoprothrombinämie, einen moderaten Anstieg der Aktivität von Leberenzymen im Plasma und hämolytische Anämie mit einem negativen Coombs-Test. Akute Nekrose der Leber ist in der Regel tödlich.

In den meisten anderen Fällen beginnt die Krankheit mit neurologischen oder psychischen Störungen. Bei Patienten finden sich immer Kaiser - Fleischer goldene oder grünlich-goldene Ringe - Kupferablagerungen in der hinteren Randplatte der Hornhaut.

Kaiser - Fleischer grünlich-goldene Ringe

Kaiser-Fleischer-Ringe beeinträchtigen das Sehvermögen nicht, weisen jedoch auf die Freisetzung von Kupfer aus der Leber und mögliche Hirnschäden hin. Wenn ein erfahrener Optiker, der eine Spaltlampe verwendet, Kaiser-Fleischer-Ringe bei einem Patienten mit schweren neurologischen und psychischen Störungen nicht erkennen kann, kann Morbus Wilson ausgeschlossen werden. Neben Kaiser-Fleisher-Ringen wird gelegentlich auch eine Linsenchalkose festgestellt.

Zu den neurologischen Anomalien bei Morbus Wilson gehören Intuitionstremor, Ruhetremor, Spastik, Muskelsteifheit, Chorea, Speichelfluss, Dysphagie und Dysarthrie. Manchmal werden pathologische Streckreflexe beobachtet, und häufig fehlen Bauchreflexe. Trotz der Tatsache, dass Kupfer in allen Gehirnstrukturen abgelagert ist, treten Sensitivitätsstörungen bei Morbus Wilson nie auf. Patienten können über Kopfschmerzen klagen.

Bei den meisten Patienten zusammen mit neurologischen und psychischen Störungen. Sie können sich durch Wahnpsychosen, Manie, Depression oder Neurose manifestieren, aber meistens kann die Fremdheit des Verhaltens des Patienten nicht klassifiziert werden. Psychische Störungen verschwinden normalerweise, wenn das überschüssige Kupfer beseitigt ist, aber manchmal ist es notwendig, eine Psychotherapie durchzuführen oder Psychopharmaka zu verschreiben.

Nur in 5% der Fälle ist der Ausbruch der Krankheit unterschiedlich, dh es gibt keine Läsionen der Leber und des Zentralnervensystems. Bei Frauen kann die Krankheit mit primärer oder sekundärer Amenorrhoe oder wiederholten ungeklärten spontanen Aborten beginnen, die möglicherweise mit einem hohen Gehalt an freiem Kupfer im Endometrium verbunden sind. Manchmal werden Kaiser-Fleischer-Ringe beim Besuch eines Augenarztes versehentlich entdeckt.

Pathogenese

Die Pathogenese von Morbus Wilson beruht auf einer beeinträchtigten Kupferausscheidung. Typischerweise enthält die Diät viel mehr Kupfer als der Körper benötigt. Normalerweise wird überschüssiges Kupfer in die Galle ausgeschieden, aber bei Morbus Wilson baut sich Kupfer in der Leber auf.

In den frühen Stadien der Krankheit zeigt die histologische Untersuchung eine Fettverbrennung der Leber und Glykogenablagerungen in den Hepatozytenkernen. Mit der Elektronenmikroskopie können charakteristische Veränderungen der Mitochondrien beobachtet werden. In Zukunft entwickeln sich Nekrose, Entzündung, Proliferation der Gallenwege und Zirrhose. In allen Stadien nimmt die Aktivität von Aminotransferasen zu und andere biochemische Parameter der Leberfunktion ändern sich. Im Laufe der Zeit werden Hepatozyten mit Kupfer überladen, wonach Kupfer in den Blutkreislauf gelangt und von anderen Geweben, insbesondere dem Gehirn, eingefangen wird.

Histologische Vorbereitung der Leber bei Morbus Wilson (6 Jahre alter Junge, asymptomatisches Stadium). Es sind große und kleine Tröpfchenfettdegenerationen der Leber, Glykogenablagerungen in den Hepatozytenkernen und Zellinfiltration sichtbar. Hämatoxylin- und Eosin-Färbung.

Die MRT erkennt Anzeichen einer Kupferablagerung in den Linsenkernen, seltener in der Waroliumbrücke, der Medulla oblongata, dem Thalamus, dem Kleinhirn und der Großhirnrinde. In den frühen Stadien werden Opalsky- und Alzheimer-Typ-II-Zellen gefunden (nicht pathognomonisch für Morbus Wilson), und später sterben Neuronen ab und Zysten bilden sich im Gehirngewebe.

Die Ablagerung von Kupfer in den Nieren hat fast keinen Einfluss auf deren Struktur und Funktion. Manchmal werden Mikrohämaturie oder kleine Proteinurie beobachtet, selten Nephrokalzinose, Urolithiasis und renale tubuläre Azidose. Andere Organe und Gewebe bei Morbus Wilson leiden fast nicht.

Genetik

Morbus Wilson tritt als Ergebnis von Mutationen des ATP7B-Gens auf, das sich auf dem 13. Chromosom befindet und für die Synthese von Cu2 + ATPase kodiert. Die Nukleotidsequenz dieses Gens wird derzeit bestimmt..

Es sind mehr als 40 Mutationen des ATP7B-Gens bekannt, und Morbus Wilson entwickelt sich in Homozygoten oder gemischten Heterozygoten. Daher ist die Gendiagnostik nur für Familienmitglieder des Patienten angezeigt, für die die Art der Mutation bereits festgestellt wurde. Es ist noch nicht bekannt, wie normale Cu2 + ATPase zur Beseitigung von Kupfer beiträgt und ob ein sekundärer Ceruloplasminmangel eine Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielt.

Diagnose

Eine vorläufige Diagnose der Wilson-Krankheit wird gestellt, wenn ein Patient unter 40 Jahren eine ungeklärte neurologische Beeinträchtigung in Kombination mit einer beeinträchtigten Leberfunktion (anhaltende Zunahme der Aktivität von Aminotransferasen, Zirrhose, chronisch persistierender oder aktiver Hepatitis, insbesondere in Kombination mit hämolytischer Anämie) aufweist nahe Verwandte des Patienten leiden an Morbus Wilson.

Die Diagnose gilt als bestätigt, wenn die Ceruloplasmin-Konzentration im Serum unter 200 mg / l liegt, kombiniert mit: 1) Kaiser-Fleischer-Ringen oder 2) der Kupferkonzentration in der Leber von mehr als 250 μg / g Trockenmasse. Bei den meisten Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit werden histologische Veränderungen im Lebergewebe festgestellt, und die Kupferausscheidung im Urin übersteigt 100 µg / Tag.

In etwa 5% der Fälle mit Morbus Wilson liegt die Ceruloplasmin-Konzentration im Serum jedoch über 200 mg / l, während bei einigen anderen Lebererkrankungen, beispielsweise bei primärer biliärer Zirrhose, der Kupfergehalt in der Leber zunimmt und manchmal Kaiser-Fleisher-Ringe auftreten.

In diesem Fall ist der Test für die Bindung von Ceruloplasmin an radioaktives Kupfer von diagnostischem Wert. Bei Morbus Wilson bindet Ceruloplasmin fast kein Kupfer, während bei anderen Krankheiten die Kupferbindung nicht gestört wird..

Behandlung

Sobald die Diagnose von Morbus Wilson gestellt ist, sollte unabhängig vom Krankheitsbild überschüssiges Kupfer so schnell wie möglich aus dem Körper entfernt werden. Penicillamin wird oral in einer Anfangsdosis von 1 g / Tag in einer oder mehreren Dosen (spätestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden danach) verschrieben..

Penicillamin verursacht einen Vitamin-B6-Mangel. Daher müssen Sie gleichzeitig Pyridoxin in einer Dosis von 25 mg / Tag einnehmen. Ungefähr 10% der Patienten haben bereits zu Beginn der Behandlung Nebenwirkungen. Daher ist es im ersten Monat erforderlich, die Körpertemperatur zu messen und die Haut jeden Tag zu untersuchen, die Anzahl der Leukozyten und Blutplättchen im Blut alle paar Tage zu bestimmen und eine allgemeine Urinanalyse durchzuführen. Wenn Hautausschlag, Fieber, Leukopenie, Thrombozytopenie, geschwollene Lymphknoten oder Proteinurie auftreten, wird Penicillamin aufgehoben.

Nachdem die Nebenwirkungen verschwunden sind, können Sie die Einnahme des Arzneimittels in einer kleinen Dosis mit allmählicher Erhöhung wieder aufnehmen. Um das Risiko von Nebenwirkungen während der ersten 2 Wochen gleichzeitig mit Penicillamin zu verringern, wird Prednison in einer Dosis von 20 mg / Tag verschrieben (Prednison sollte bei isolierter Leukopenie nicht verschrieben werden). Manchmal zwingt eine allergische Reaktion auf ein Medikament dazu, es mehrmals abzubrechen, bevor Penicillamin ohne Glukokortikoide eingenommen werden kann.

Wenn die Behandlung mit Penicillamin erfolgreich ist, wird der Patient alle 1-3 Monate untersucht, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen und späte Nebenwirkungen zu identifizieren. Bei der Erfassung einer Anamnese und körperlichen Untersuchung wird zunächst auf den Zustand der Leber sowie auf psychische und neurologische Störungen geachtet.

Mindestens einmal im Jahr wird der Patient zur Untersuchung der Hornhaut mit einer Spaltlampe an einen Augenarzt überwiesen. Die Anzahl der Leukozyten und Blutplättchen, die Aktivität von Aminotransferasen, Albumin, Bilirubin und freiem Kupfer (bestimmen Sie den Unterschied zwischen der Gesamtkonzentration von Kupfer im Serum und der mit Ceruloplasmin assoziierten Kupferkonzentration) werden bestimmt. Der Gehalt an freiem Kupfer sollte 2 μmol / l (13 μg%) nicht überschreiten..

Wenn die Konzentration an freiem Kupfer hartnäckig 4 ​​μmol / l (26 μg%) überschreitet, bedeutet dies, dass die Penicillamin-Dosis zu niedrig ist oder der Patient das Medikament unregelmäßig einnimmt. In Abwesenheit von Symptomen oder mit einer signifikanten Besserung nach einigen Jahren kann die Penicillamin-Dosis von 1 g / Tag auf eine Erhaltungsdosis von 0,75 r / sug reduziert werden, die 45 Minuten vor dem Frühstück eingenommen wird.

Selbst nach mehreren Jahren erfolgreicher Behandlung mit Penicillamin können sich jederzeit Neutropenie, Thrombozytopenie, nephrotisches Syndrom, Goodpasture-Syndrom, Drogen-Lupus-Syndrom, schwere Arthralgie, myasthenisches Syndrom, Brustvergrößerung oder perforierende serpiginöse Elastose entwickeln. Manchmal reicht es aus, die Dosis zu reduzieren, um Nebenwirkungen zu beseitigen. Bei Drug-Lupus-Syndrom und Arthralgie werden Glukokortikoide verschrieben.

Es gibt zwei Situationen, in denen Penicillamin durch Trientin ersetzt werden muss. Erstens sind dies seltene Fälle einer anhaltenden Unverträglichkeit gegenüber Penicillamin, beispielsweise eine ausgeprägte anhaltende Proteinurie; zweitens die Erhaltung oder das Fortschreiten neurologischer Störungen nach 4 bis 6 Wochen Behandlung (die Einnahme von Penicillamin führt manchmal zum Auftreten oder zur Verschärfung solcher Störungen).

Aufgrund seiner Wirksamkeit ist Trientin Penicillamin nicht unterlegen. Es wird in einer Dosis von 1 g / Tag in mehreren Dosen vor den Mahlzeiten verschrieben. Pyridoxin muss nicht eingenommen werden. Obwohl die einzige Nebenwirkung von Tritin eine sideroblastische Anämie ist, müssen Sie bei der Einnahme dieselben Indikatoren wie bei Penicillamin anwenden.

Die Behandlung mit Trientin führt zum Verschwinden oder Verringern der toxischen Wirkungen von Penicillamin, mit Ausnahme des Arzneimittel-Lupus-Syndroms und der perforierenden serpiginösen Elastose.

Nach der Verringerung der Kupfermenge im Körper mit Penicillamin oder Tridentin wird die Behandlung mit Zinksalzen in einer Dosis von 150 mg / Tag elementarem Zink fortgesetzt. Zink sollte nicht gleichzeitig mit Penicillamin oder Trientin verschrieben werden, da es mit ihnen komplexe Verbindungen bildet.

Die Behandlung von Morbus Wilson sollte kontinuierlich und lebenslang sein. Eine unzureichende Behandlung oder deren Beendigung kann zu einem irreversiblen Rückfall führen, der häufig tödlich verläuft. Acht unserer elf Patienten, die nach mehreren Jahren erfolgreicher Behandlung willkürlich die Einnahme von Penicillamin abbrachen, starben durchschnittlich 2,6 Jahre nach Absetzen des Arzneimittels. Im Gegenteil, von 13 Patienten, bei denen Penicillamin aufgrund toxischer Reaktionen durch Tridentin ersetzt wurde, starb nur 1 infolge eines Unfalls, 7 blieben am Leben und fühlten sich 11 bis 23 Jahre lang gut (die Kommunikation mit 5 Patienten ging verloren)..

Die prophylaktische Verabreichung von Penicillamin oder Tridentin im asymptomatischen Stadium von Morbus Wilson ermöglicht es Ihnen, dieses Stadium so lange aufrechtzuerhalten, wie Sie möchten. Dies wird durch die Ergebnisse der Behandlung von mehr als 100 Patienten belegt, von denen wir einige seit mehr als 30 Jahren beobachten.

Wenn vor dem Hintergrund der Behandlung mit Penicillamin oder Tridentin trotz eines Rückgangs der Konzentration an freiem Kupfer im Serum unter 2 μmol / l (13 μg%) schwere neurologische Störungen bestehen bleiben, kann Dimercaprol verschrieben werden. Das Medikament wird 5 Tage lang mit 300 mg / Tag IM verabreicht, dann 2-3 Wochen Pause. Im Falle einer Besserung wird die fünftägige Behandlung wiederholt. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine positive Dynamik beobachtet wird..

Akute Lebernekrose in Kombination mit hämolytischer Anämie mit negativem Coombs-Test kann die erste Manifestation der Krankheit sein oder sich entwickeln, wenn der Patient die ärztliche Verschreibung nicht einhält. In diesem Fall tritt ein tödlicher Ausgang normalerweise nach 1-2 Wochen auf, und nur eine Lebertransplantation kann ihn verhindern. Nach der Lebertransplantation lebten 43 von 55 Patienten zwischen 3 Monaten und 20 Jahren (nach der neuesten Beobachtung).